El envejecimiento es un proceso
deletéreo, progresivo, intrínseco y universal que
acontece en todo ser vivo con el tiempo, como expresión
de la interacción entre el programa genético del
individuo y su medio ambiente. Es difícil precisar el
momento en el que un ser vivo comienza el proceso de
envejecer. En sentido figurado el envejecimiento comenzaría
con el nacimiento (algún fatalista llegó a decir que la
vida es una enfermedad que comienza al nacer y se cura al
morir).
Bajo el concepto de "edad
cronológica" se dice que el proceso de envejecer
comienza entre los 60 y 65 años, aunque en muchos
individuos se instauran déficits funcionales claros
antes de esa edad. Sin embargo, en muchas ocasiones, el
declinar vital no se acompaña de un decremento
objetivable en las funciones cerebrales, que permanecen
intactas hasta la muerte. Por ello es lícito pensar que
los diferentes sistemas del organismo no envejecen a la
misma velocidad, y que no podemos hablar de
envejecimiento cerebral desde un punto de vista meramente
cronológico. Es probable que un cerebro viejo sea
consecuencia del deterioro de otros sistemas como el
cardiovascular o endocrino, más que del propio proceso
de envejecimiento cerebral.
A lo largo de la vida, el cerebro
sufre una serie de modificaciones estructurales, tanto
micro como macroscópicas y bioquímicas, entre las que
se encuentran: descenso del peso del cerebro, disminución
del volumen cerebral con aumento del tamaño de los
surcos y disminución de las circunvoluciones cerebrales,
atrofia y muerte neuronal, acúmulo de lipofuscina,
degeneración granulovacuolar y neurofibrilar, formación
de placas neuríticas y deterioro de circuitos mediados
por determinados neurotransmisores. A pesar de estos
inequívocos cambios, un cerebro histológica y bioquímicamente
viejo puede ser un cerebro funcionalmente joven.
Entendiendo por envejecimiento un declinar del ser vivo,
desde la perspectiva funcional, un cerebro sano no
envejecería nunca.
Numerosas teorías han sido
propuestas para explicar los mecanismos biológicos del
envejecimiento, pero todas ellas presentan dificultades
inherentes a la parcialidad de los fenómenos que
proponen. Por el contrario, la mayoría no se excluyen
mutuamente y, hasta el presente, no hay evidencia de un
único mecanismo responsable de la senectud. Por otro
lado, el envejecimiento tiene posiblemente múltiples
causas interactivas, que son probablemente diferentes en
células de órganos "postmitóticos" (como las
neuronas y las células musculares esqueléticas y cardíacas)
en comparación con aquellos con tejidos renovables (como
la médula ósea, piel y mucosa gastrointestinal). Por
ejemplo, el daño debido a radicales libres pudiera ser más
adverso en un órgano arregenerativo, como el sistema
nervioso, que en otro con una alta tasa de recambio
celular, como la médula ósea.
Sin embargo, no podemos considerar
al sistema nervioso como un tejido estático que va
perdiendo células con el paso de los años. Es obvio que
el cerebro sufre un deterioro histoquímico con la edad,
pero un cerebro añoso, es decir, de menos peso, con más
surcos y menos circunvoluciones, con menos neuronas y más
lipofuscina, si no hay ninguna enfermedad intercurrente,
debe ser un cerebro funcionalmente sano. Este hecho, a
priori paradójico, es debido a una facultad del sistema
nervioso, conocida como plasticidad neuronal, que
consiste en la posibilidad para generar nuevas dendritas
y sinapsis por las neuronas remanentes, manteniendo así
la eficiencia de circuitos neurales degenerados, e
incluso haciendo posible la suplencia de disfunciones por
lesiones concretas por otras áreas cerebrales remotas.
Esta virtud del cerebro, que en etapas precoces de la
vida puede tener consecuencias espectaculares (v.g.
recuperación completa del lenguaje en un niño con una
lesión afasiógena), se mantiene, aunque en menor grado,
hasta el final.
De las diferentes teorías sobre
envejecimiento, aquellas más plausibles son las basadas
en el envejecimiento celular, y ello es así por diversas
razones: las células que crecen en cultivos envejecen
universalmente; tras una serie finita de mitosis dejan de
replicarse, aunque posteriormente realizan la mayoría de
sus funciones metabólicas y permanecen vivas un año o más
tiempo; el número de replicaciones previas a la senectud
es directamente proporcional al máximo de supervivencia
de la especie; el número de mitosis es inversamente
proporcional a la edad del donante; las células de
pacientes con síndromes de envejecimiento prematuro (v.g.
síndrome de Werner y progeria) presentan baja
supervivencia in vitro.
Aunque los mecanismos responsables
pueden permanecer ocultos, datos importantes sobre
envejecimiento han surgido de los estudios de
envejecimiento celular. Por ejemplo, la dificultad de las
células viejas para replicarse en presencia de factores
de crecimiento se asocia con un fallo de la inducción
del gen c-fos y con un bloqueo en la fase G1
tardía del ciclo celular. Tal bloqueo puede ser evitado
mediante la fusión de las células seniles con líneas
celulares inmortales. Además, el bloqueo está asociado
a la secreción de estatina (una proteína de 57 kDa) y
la expresión de una, todavía sin caracterizar, proteína
localizada en la superficie externa de la membrana plasmática.
Cuando esta proteína se añade a las células jóvenes,
se bloquea la síntesis de ADN y la replicación en la
fase G1 tardía del ciclo celular.
Otro factor implicado en
envejecimiento celular es el producto del gen del
retinoblastoma, un inhibidor de la proliferación
celular, que únicamente se inactiva por fosforilación.
El déficit de inducción de quinasas puede ser un hecho
generalizado en las células viejas, llevando a
alteraciones de la fosforilación tales que la célula
sea incapaz de desactivar proteínas celulares que
inhiben la proliferación celular. No hay evidencia de
que genes importantes que codifican péptidos específicos
se inactiven o deleccionen durante el envejecimiento. Más
bien, secuencias de ADN no-codificadoras, las cuales
pueden ser importantes para la división celular o
regulación de procesos de transcripción, podrían estar
afectas. Hay alguna evidencia de la influencia del
envejecimiento en la transcripción del RNA.
Numerosos mecanismos que han sido
implicados en el proceso de envejecimiento no han sido
confirmados, como son la teoría del error primario de
Orgel (supone que el proceso de envejecimiento es
consecuencia de una alteración del código genético por
acúmulo de mutaciones en el ADN, con repercusión a
nivel del ARNm y de la síntesis de proteínas), la teoría
del mensaje redundante de Medvedev (basada en el "gasto"
con la edad de genes repetidos) o la teoría de restricción
codónica de Strehler (según la cual el envejecimiento
sería consecuencia de un proceso activo programado genéticamente).
Otros mecanismos, como el daño celular mediado por
radicales libres, las alteraciones en la metilación de
ADN y el agotamiento telomérico, son objeto de una
intensa investigación.
La principal consecuencia de los
fenómenos de atrofia neuronal y, en último término,
muerte neuronal, son las alteraciones de los
neurotransmisores, los circuitos neurales implicados y
las funciones cerebrales controladas por ellos. El
conocimiento sobre este importante capítulo de la
neurofisiología y neuropatología está, sin embargo, en
sus comienzos, parte debido a la complejidad del sistema
nervioso, y parte a la dificultad e insuficiencia del
estudio con seres humanos (bancos de cerebros, estudios
funcionales con PET y SPECT) y la necesidad de extrapolar
e inferir desde modelos animales que no suelen ser idóneos.
Los sistemas neurotransmisores más
afectados durante el envejecimiento son los colinérgicos
de proyección cortical, noradrenérgicos de proyección
cortical y principalmente el dopaminérgico nigroestriado.
La función no se deteriora mientras los procesos de
plasticidad cerebral (dendritificación de las neuronas
intactas...) son eficientes. Es a partir de cierto
momento, en el que la "compliance" de los
mecanismos compensadores disminuye o desaparece, cuando
se establecen déficits bioquímicos y funcionales.
En la medida en que los avances en el cuidado de la
salud y en la medicina preventiva han provocado un aumento de la
duración de la vida, se ha ido haciendo evidente que no siempre el
envejecimiento es sano, sobre todo en lo que se refiere a la función
cerebral. La alteración de dicho proceso en ese órgano afecta
obstensiblemente la calidad de vida de la persona. Este fenómeno se
relaciona directamente con una pérdida de la capacidad cognitiva siendo
la memoria, entonces, uno de los parámetros más útiles de estudiar para
entender el proceso de envejecimiento cerebral normal.
Al examinar los circuitos neuronales del hipocampo en monos viejos, con técnicas que permiten un enfoque ultraestructural, se han encontrado cambios en la densidad de subtipo de receptores a glutamato. Los sujetos más viejos muestran una reducción del número de receptores a NMDA, específicamente en la capa molecular del hipocampo.
En la medida en que los avances en el cuidado de la
salud y en la medicina preventiva han provocado un aumento de la
duración de la vida, se ha ido haciendo evidente que no siempre el
envejecimiento es sano, sobre todo en lo que se refiere a la función
cerebral. La alteración de dicho proceso en ese órgano afecta
obstensiblemente la calidad de vida de la persona. Este fenómeno se
relaciona directamente con una pérdida de la capacidad cognitiva siendo
la memoria, entonces, uno de los parámetros más útiles de estudiar para
entender el proceso de envejecimiento cerebral normal.
El proceso de muerte neuronal, aparentemente
compartida entre diferentes regiones cerebrales, ha sido el fenómeno
conceptualmente más asociado al envejecimiento neuronal y a la pérdida
de la capacidad cognitiva. Ello se fundamentó principalmente en los
resultados de estudios de conteo de neuronas en diversas regiones
cerebrales, de los cuales ha derivado el concepto de que alcanzar una
edad sobre los 90 años involucraría una pérdida de alrededor del 50% de
las neuronas.
Sin embargo, al ir mejorando las técnicas de conteo celular se empezó a dar más importancia al estudio de la densidad neuronal
en diversas regiones cerebrales. Esto implica conocer el número de
neuronas en un volumen dado, fijo, del tejido de una región cerebral.
Pero en la actualidad también se ha dado importancia a los estudios
estereométricos que permiten medir el número total de neuronas en una
región cerebral determinada.
Una de las regiones más estudiadas con los nuevos
métodos, en relación con las capacidades cognitivas, ha sido el
hipocampo. Curiosamente se ha encontrado que el número total de neuronas
principales de esta estructura (células granulares del gyrus dentado y
células piramidales de las regiones CA1, CA2, y CA3)
no cambian en el hipocampo de las especies más estudiadas (hombre, rata
y mono), incluso en aquellos individuos, que además del envejecimiento,
muestran un claro déficit de memoria y de aprendizaje. Lo mismo se ha
encontrado en regiones corticales que no parecen mostrar cambios,
relacionados con la edad, del número de sus neuronas: zonas
dorso-laterales de la corteza prefrontal y algunas áreas visuales.
Sin embargo, se ha encontrado que sistemas subcorticales
específicos, si muestran disminución relacionada con la edad del número
de sus neuronas. Entre ellos están las neuronas colinérgicas de la
región basal del cerebro anterior cuyo número se reduce, en pequeño
monto, con el envejecimiento normal. Pero en enfermos de Alzheimer, este
grupo de neuronas muestran claros índices de degeneración. Las neuronas
de este tipo más afectadas durante el envejecimiento normal, son las
que proyectan al hipocampo, a la amígdala y a la neocorteza. Pero hay
que considerar que, probablemente, también otros tipos de neuronas
sufran cambios en su número durante el envejecimiento.
Igualmente se ha encontrado, especialmente en
neuronas del hipocampo, que parámetros electrofisiológicos de las
neuronas presentan modificaciones atribuibles a influencias de la edad.
Así, la respuesta eléctrica de la LTP decae más rápidamente en los
individuos viejos, cambio que se puede asociar con la mayor rapidez de
olvido que muestran los ancianos, medible experimentalmente a través de
la evaluación de su memoria espacial, ya que la performance a cumplir
frente a tests que la evaluan, depende de la integridad del hipocampo.
Al examinar los circuitos neuronales del hipocampo en monos viejos, con técnicas que permiten un enfoque ultraestructural, se han encontrado cambios en la densidad de subtipo de receptores a glutamato. Los sujetos más viejos muestran una reducción del número de receptores a NMDA, específicamente en la capa molecular del hipocampo.
Referencias Bibliograficas:
Disponible en linea: http://infodoctor.org/neuro/Art15.htm
Disponible en linea: http://www7.uc.cl/sw_educ/neurociencias/html/229.html
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